醫(yī)脈通導(dǎo)讀

慢性咳嗽是呼吸?？崎T診中最常見的主訴，其病因復(fù)雜。隨著近年來慢性咳嗽的病因診斷及以臨床線索為導(dǎo)向的經(jīng)驗(yàn)性診治日趨規(guī)范化，多數(shù)慢性咳嗽可以獲得明確的病因診斷，患者經(jīng)過病因治療后咳嗽緩解，我國慢性咳嗽的診治水平有了顯著提升。但仍存在部分慢性咳嗽患者經(jīng)過全面檢查仍無法明確病因，或經(jīng)過常規(guī)治療后咳嗽仍無明顯緩解，這些情況屬于難治性慢性咳嗽范疇。

本文主要介紹難治性慢性咳嗽的定義、特點(diǎn)、診斷及治療。

定義

本共識建議難治性慢性咳嗽定義為咳嗽時(shí)長8周，且（1）經(jīng)過推薦的規(guī)范檢查和治療后，原因仍然不明的慢性咳嗽；（2）經(jīng)過針對慢性咳嗽已知病因的經(jīng)驗(yàn)性治療，咳嗽仍不能緩解的慢性咳嗽；（3）部分有慢性咳嗽病因的檢查證據(jù)，但治療效果差，咳嗽持續(xù)的慢性咳嗽。

臨床特點(diǎn)

難治性慢性咳嗽病程可達(dá)數(shù)年甚至數(shù)十年?？砂l(fā)生于任何年齡，國內(nèi)多見于中年人，男女比例相當(dāng)。病毒感染為難治性慢性咳嗽的最常見誘因。主要表現(xiàn)為全天間歇性發(fā)作性干咳，咳嗽通常起源于咽喉部，接觸咳嗽刺激物（異味、香水、油煙等）、非咳嗽刺激物（大聲說話、進(jìn)食等）均可加重咳嗽。
多數(shù)難治性慢性咳嗽患者伴有喉部感覺異常，包括咽癢、咽異物感、黏液附著感等。同時(shí)，國外報(bào)道有40%~47%的難治性慢性咳嗽患者會出現(xiàn)聲帶功能異常，如聲帶反復(fù)異常運(yùn)動、發(fā)音時(shí)中外側(cè)喉肌收縮等。難治性慢性咳嗽患者往往咳嗽敏感性增高，表現(xiàn)為低閾值的化學(xué)刺激（如辣椒素、檸檬酸、ATP等）或物理刺激（耳咳反射、氣道振動等）即可誘發(fā)咳嗽。難治性慢性咳嗽患者的咳嗽敏感性存在異質(zhì)性，表現(xiàn)為不同的難治性慢性咳嗽患者對不同的咳嗽刺激敏感。

診斷

難治性慢性咳嗽是一種排除性診斷，其診斷需要對慢性咳嗽的潛在病因進(jìn)行系統(tǒng)性排查，主要根據(jù)患者的病史、實(shí)驗(yàn)室檢查及經(jīng)驗(yàn)性治療來排除已知可能的慢性咳嗽病因，或排除對患者已知的慢性咳嗽病因規(guī)范治療的不利影響因素，最后才能考慮診斷難治性慢性咳嗽。
慢性咳嗽的病因診斷與難治性慢性咳嗽的診斷建議遵循以下原則：
1.依照中國《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》的慢性咳嗽診斷流程，排查慢性咳嗽常見病因及少見病因，根據(jù)病史選擇有關(guān)檢查并進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療；診斷與經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)同步或順序進(jìn)行。建議針對慢性咳嗽常見病因的經(jīng)驗(yàn)性治療的時(shí)間為2~4周。
2.治療部分有效或無效時(shí)，應(yīng)排查患者在工作或生活環(huán)境中是否存在與咳嗽相關(guān)的暴露因素，明確合并癥是否經(jīng)過充分治療。存在暴露因素的患者需更換工作或生活環(huán)境，有合并癥的患者應(yīng)在原有治療的基礎(chǔ)上充分治療合并癥。
3.在去除暴露因素并充分治療合并癥條件下，若治療效果仍欠佳，應(yīng)進(jìn)一步評估當(dāng)前診斷下治療是否充分，即治療強(qiáng)度及療程是否達(dá)到當(dāng)前疾病嚴(yán)重程度的治療水平；同時(shí)，應(yīng)根據(jù)中國《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》進(jìn)一步完善相關(guān)檢查，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整治療方案，如建議行高分辨率CT、纖維支氣管鏡檢查，對少見病因如氣道異物、骨化性氣管支氣管病、支氣管內(nèi)膜結(jié)核、早期中央型肺癌等進(jìn)行排查。
4.治療過程還需評估患者治療的依從性，并分析患者依從性差的原因，在充分溝通基礎(chǔ)上，通過患者教育提高患者治療依從性。
5.在排查上述情況后，如果咳嗽持續(xù)存在，則可以考慮診斷為難治性慢性咳嗽。

治療

難治性慢性咳嗽的主要治療目標(biāo)為通過藥物或非藥物治療控制咳嗽，減輕患者痛苦和改善生活質(zhì)量。由于病因不明或缺乏有效治療措施，難治性慢性咳嗽在治療上很困難，療效多欠佳或因復(fù)發(fā)使療效不持久。不過，對少部分難治性慢性咳嗽患者，有效的鎮(zhèn)咳治療有可能阻斷中樞或外周咳嗽通路之間相互興奮的惡性循環(huán)，促進(jìn)部分咳嗽患者病因自愈，有望取得長期的咳嗽控制效果。

病因明確的難治性咳嗽

對病因明確的難治性慢性咳嗽患者，建議采用所有針對病因的治療措施來緩解咳嗽癥狀。如有食管裂孔疝的難治性胃食管反流性咳嗽或者慢性鼻竇炎導(dǎo)致的上氣道咳嗽綜合征患者，在藥物治療無效時(shí)需要考慮外科手術(shù)治療。針對病因標(biāo)準(zhǔn)治療效果不佳時(shí)，要注意查明影響療效的各種因素，如咳嗽變異性哮喘及變應(yīng)性咳嗽的變應(yīng)原接觸情況等，在此基礎(chǔ)上給予足夠的藥物治療劑量和療程，并確?；颊邔χ委煹囊缽男浴Ｎ甘彻芊戳餍钥人曰颊?，在常規(guī)劑量抗酸治療無效的基礎(chǔ)上，可用加強(qiáng)劑量的抗酸治療。經(jīng)上述強(qiáng)化治療，相當(dāng)部分患者的頑固性咳嗽很可能得到控制或改善。當(dāng)病因治療失敗時(shí)，治療方法和病因不明的難治性慢性咳嗽相同。

病因不明的難治性咳嗽

?神經(jīng)調(diào)節(jié)劑神經(jīng)調(diào)節(jié)劑主要用于治療癲癇、神經(jīng)病理性疼痛、抑郁及焦慮等疾病，近年來得到多國咳嗽指南的推薦。建議使用神經(jīng)調(diào)節(jié)劑治療難治性慢性咳嗽。不過，神經(jīng)調(diào)節(jié)劑治療難治性慢性咳嗽屬于超說明書用藥，使用前需向患者告知并征得其同意。

1.加巴噴丁：加巴噴丁在結(jié)構(gòu)上與神經(jīng)遞質(zhì)γ?氨基丁酸（GABA）類似，主要通過與鈣通道的亞單位a2δ-1結(jié)合來抑制突觸神經(jīng)遞質(zhì)釋放，而非直接作用于GABA受體。藥物用法推薦從初始低劑量300mg/d開始，效果不佳時(shí)逐漸遞增劑量，最大劑量可達(dá)1800mg/d（可分次口服），根據(jù)患者的療效與不良反應(yīng)決定具體劑量。藥物停用過程也需要逐步遞減劑量。目前仍缺乏統(tǒng)一的加巴噴丁療程，臨床決策中需要定期重新評估該藥物給患者帶來的風(fēng)險(xiǎn)收益比。

2.普瑞巴林：普瑞巴林為GABA類似物，結(jié)構(gòu)和作用與加巴噴丁相似。目前單用普瑞巴林治療難治性慢性咳嗽的療效尚不明確，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.巴氯芬：巴氯芬為GABA（B）受體激動劑，主要通過與GABA（B）結(jié)合抑制突觸神經(jīng)遞質(zhì)釋放，增加食管下括約肌壓力，減少酸或非酸反流次數(shù)，同時(shí)也具有非特異性鎮(zhèn)咳作用。在治療難治性胃食管反流性咳嗽患者時(shí)，巴氯芬聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑可顯著改善咳嗽癥狀及咳嗽敏感性。目前推薦巴氯芬作為治療胃食管反流性咳嗽患者階梯療法的一部分。藥物用法推薦從10mg/次，每天3次逐漸增加劑量至20mg/次，每天3次，療程8周。常見不良反應(yīng)有嗜睡、頭暈和疲乏等，多在治療3周內(nèi)逐漸減輕或消失，部分患者需中斷治療。

4.阿米替林：阿米替林屬于三環(huán)類抗抑郁藥，主要通過抑制腦內(nèi)5-羥色胺再攝取發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)，其鎮(zhèn)咳方面機(jī)制暫不明確，抑咳效果與加巴噴丁類似，但更容易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。藥物用法劑量為10mg/d，最大劑量50mg/d，治療需注意與其他神經(jīng)調(diào)節(jié)劑交替使用，避免藥物耐藥。

?其他止咳藥物

1.嗎啡：作為中樞性鎮(zhèn)咳劑，其選擇性與大腦中樞u?阿片類受體結(jié)合，作用于鉀離子和鈣離子通道抑制咳嗽。可以顯著降低難治性慢性咳嗽的咳嗽頻率，但是鑒于其具有成癮性，在臨床應(yīng)用受到限制。

2.可待因：直接抑制延腦中樞，止咳作用強(qiáng)而迅速，同時(shí)亦具有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用，可用于各種原因所致的劇烈干咳，但和嗎啡類似，同樣具有成癮性，僅在其他治療無效時(shí)短暫使用。

3.利多卡因：利多卡因?yàn)榉沁x擇性鈉離子門控通道抑制劑，可以通過局部麻醉氣道來抑制咳嗽反射。臨床中霧化吸入1%~2%利多卡因溶液常作為支氣管鏡檢查前的常規(guī)操作。在治療難治性慢性咳嗽中，已有研究報(bào)道利多卡因噴喉或霧化可以有效降低難治性慢性咳嗽患者的咳嗽頻率，同時(shí)伴隨咳嗽沖動和主觀咳嗽嚴(yán)重程度下降，提示局部使用利多卡因在治療難治性慢性咳嗽的可行性，但由于目前相關(guān)研究仍較少，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，因此臨床使用需謹(jǐn)慎。

?正在研發(fā)的藥物隨著對咳嗽機(jī)制的認(rèn)識不斷深入，以咳嗽通路為靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)正在陸續(xù)開展，包括TRPV1拮抗劑、TRPV4拮抗劑、電壓門控鈉離子通道NaV1.7拮抗劑等，但遺憾的是，近年來的臨床研究顯示這些拮抗劑均不能減少難治性慢性咳嗽患者的咳嗽頻率。目前具有應(yīng)用前景的藥物為P2X3受體拮抗劑、NK?1受體拮抗劑、a7尼古丁受體（nAChR）激動劑。
?語言病理治療語言病理治療是一種有效改善難治性慢性咳嗽患者咳嗽癥狀的非藥物治療方式，主要包含教育、抑制咳嗽練習(xí)、減少咽喉刺激和心理輔導(dǎo)四部分。根據(jù)病情需要，治療可以持續(xù)3~4個(gè)療程。

1.教育：主要讓患者了解語言病理治療的目的及原理，提高患者參與治療的積極性。向患者解釋何為咳嗽高敏感性、何為咽部異常運(yùn)動，讓患者認(rèn)識到持續(xù)反復(fù)咳嗽不利于身心健康，但咳嗽是可以主觀控制的。

2.抑制咳嗽練習(xí)：包括引導(dǎo)患者調(diào)整呼吸方式，促進(jìn)呼吸和發(fā)聲之間的有效氣流交換來減少咳嗽發(fā)生。指導(dǎo)患者感知咳嗽的感覺，并學(xué)會利用非咳嗽的方式來中斷咳嗽行為。根據(jù)患者掌握程度為患者進(jìn)行咳嗽癥狀控制練習(xí)。

3.減少咽喉刺激：如告知患者少喝酒，不飽食，多飲水，學(xué)會用鼻子呼吸，避免咽喉錯(cuò)誤發(fā)聲等。

4.心理輔導(dǎo)：向患者提供心理教育輔導(dǎo)，樹立治療目標(biāo)并鼓勵患者繼續(xù)堅(jiān)持治療，排除心理壓力，讓患者了解情緒也是誘發(fā)咳嗽的原因。

結(jié)語

難治性慢性咳嗽是臨床中所面臨的棘手問題，咳嗽敏感性增高是其重要的病理生理機(jī)制。難治性慢性咳嗽是一種排除性診斷，慢性咳嗽患者經(jīng)過全面檢查仍無法明確病因，或經(jīng)過常規(guī)治療后咳嗽仍無明顯緩解，方能考慮難治性慢性咳嗽的診斷。目前治療難治性慢性咳嗽的方法主要包括神經(jīng)調(diào)節(jié)劑、語言病理治療等，神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的使用需要綜合收益風(fēng)險(xiǎn)比，語言病理治療可作為協(xié)同藥物治療的有效手段。
隨著對慢性咳嗽發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的不斷提高，期待更多的分子靶向藥物應(yīng)用于臨床，實(shí)現(xiàn)對難治性慢性咳嗽患者的個(gè)體化治療。

指南全文鏈接：

http://guide.medlive.cn/guideline/23977

以上內(nèi)容摘自：中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組.中國難治性慢性咳嗽的診斷與治療專家共識[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志,2021,44(8):689-698.